A sette anni dall'ultimo "Cattivissimo me" e a ben quattordici anni dopo il primissimo capitolo del franchise, arriva il quarto capitolo della celebre saga animata. Gru, il supercattivo più amato al mondo, è diventato agente dell'Anti-Villain League ed è pronto ad affrontare una nuova avventura insieme a sua moglie Lucy e alle loro tre figlie adottive, Margo, Edith e Agnes. E c'è un nuovo membro in famiglia: Gru Jr., figlio naturale di Gru e Lucy, il cui passatempo preferito è tormentare e far disperare suo padre. L'intera famiglia, però, si ritroverà presto costretta a fuggire, quando verrà presa di mira da un criminale il fuga, Maxime Le Mal e e dalla sua fidanzata, la femme fatale Valentina...